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摘要
以PI3Kα作为靶蛋白，采用计算机辅助设计的方法优化去氢骆驼蓬碱结构，获得与靶蛋白结合力较高的化合物。在此基础上，利用分子对接、三维定量构效关系（3D-QSAR）和分子动力学技术验证了修饰化合物与靶蛋白的结合能力和稳定性，最后筛选出与靶标具有更好结合力的潜在去氢骆驼蓬碱结构衍生物。使用ACD/Percepta软件对去氢骆驼蓬碱的母核进行结构修饰，获得136745个化合物的化合物库。通过Schr?dinger软件从化合物库中依据MM/GBSA（分子力学广义玻恩表面积）筛选出结合能排在前三的化合物并使用3D-QSAR进行验证，最后通过分子动力学方法验证了三种结构衍生物，并预测了ADMET性质。通过软件设计、虚拟筛选、3D-QSAR模型构建和分子动力学模拟等一系列计算机辅助设计方法，获得了136 745种新的去氢骆驼蓬碱衍生物，评价了蛋白质结构复合物的稳定性，最终获得了3种结合能较高的化合物。其中，发现编号为37971的衍生物具有更好的3D-QSAR模型活性预测值与TPSA（拓扑极性表面积）值（87.84）和生物利用度（33.21%）。本研究结果为去氢骆驼蓬碱的结构修饰提供了设计思路，获得理论上与PI3Kα具有较好的靶向结合能力的化合物，通过分子对接和分子动力学验证，所获得的分子有望成为潜在的候选化合物，为进一步的实验验证奠定基础。
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