通关散对大鼠长期毒性和毒代动力学研究

作者：李欣; 冯群; 赵涛; 肖敏; 荆凡波; 周长凯; 姚景春^*

来源：中国药物评价, 2020, 37(06): 422-427.

• 通关散
• 乌头碱
• 长期毒性
• 毒代动力学

目的:评价通关散对大鼠的长期毒性反应及毒代动力学,为临床安全用药提供参考。方法:连续28 d给大鼠灌胃和鼻腔给予不同剂量的通关散,观察其给药期和恢复期大鼠一般状况、体重、摄食量变化,检测血常规、血生化指标,观察主要脏器并进行病理学检查,称取心、肝、脾、肾等脏器,计算脏脑系数。首次和末次给药后的不同时间点对各组大鼠静脉取血,用LC-MS/MS法测定血浆内苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱和苯甲酰新乌头原碱的含量,DAS软件拟合毒代动力学参数。结果:大鼠连续28 d给予0.125～1.25 g·kg-1通关散(相当于临床日用量的1.8～18倍),进行毒性的比较研究,发现鼻腔和灌胃给药大鼠状态正常,体重、摄食量正常,尿液学、血液学指标在正常范围内,各脏器外观正常,主要脏器的脏脑系数在正常范围内,眼科检查及组织病理检查未发现与药物相关的毒性反应。鼻腔给药1 h后血药浓度均低于定量下限0.5 ng·mL-1,灌胃给药时的药物体内暴露量与剂量呈正相关,但不同给药方式下,大鼠血浆内均未显示有药物蓄积现象。结论:通关散鼻腔给药和灌胃给药28 d,均未产生明显的毒性反应和药物蓄积,可为临床安全剂量的确定提供参考。

• 单位
  青岛大学附属医院; 鲁南制药集团股份有限公司