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摘要
目的:基于核因子E2相关因子2(Nrf2)/抗氧化反应原件(ARE)通路探讨橙皮素对载脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠动脉粥样硬化(AS)的影响。方法:将48只ApoE-/-小鼠用高脂饮食喂养12周后，采用左颈总动脉缩窄性套管法建立ApoE-/-小鼠AS模型。模型制备成功后将ApoE-/-小鼠随机分为模型组、橙皮素低剂量组、橙皮素高剂量组、鸦胆子苦醇组，每组12只。另取12只雄性C57BL/6J小鼠作为对照组，给予普通饲料喂养。橙皮素低、高剂量组小鼠分别给予50 mg/kg、100 mg/kg橙皮素灌胃，每日1次；鸦胆子苦醇组小鼠灌胃100 mg/kg橙皮素，隔天腹腔注射Nrf2抑制剂鸦胆子苦醇2 mg/kg,连续给药12周；对照组和模型组给予等量0.5%羧甲基纤维素钠灌胃。检测各组血清血脂水平以及丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)水平；油红O染色观察主动脉斑块形成和主动脉窦脂质沉积情况，并计算损伤面积百分比；荧光探针测定主动脉中活性氧(ROS)的生成；蛋白免疫印迹法(Western Blot)检测主动脉中Nrf2/ARE通路相关蛋白表达。结果:与对照组相比，模型组小鼠主动脉ROS增加，血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)、MDA、主动脉斑块损伤和主动脉窦脂质损伤面积百分比、Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1(Keap1)的表达均明显升高，血清SOD、GSH-Px活性、主动脉Nrf2、还原型辅酶/醌氧化还原酶(NQO1)、血红素加氧酶1(HO-1)的表达明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05);与模型组相比，橙皮素低、高剂量组小鼠ROS降低，血清TC、TG、LDL-C、ox-LDL、MDA水平、主动脉斑块损伤和主动脉窦脂质损伤面积百分比、Keap1均明显下降，HDL-C、SOD、GSH-Px活性、Nrf2、NQO1、HO-1的表达均明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05);鸦胆子苦醇可逆转高剂量橙皮素减轻ApoE-/-小鼠AS病变的作用。结论:橙皮素可能通过激活Nrf2/ARE通路，维持内皮细胞中的氧化还原平衡，减轻ApoE-/-小鼠AS病变，具有较好的抗AS作用。
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单位河南科技大学第一附属医院
