NPM1突变及H3K79甲基化的研究进展

作者：赵晨; 颜晓菁

来源：现代肿瘤医学, 2018, 26(13): 2129-2133.

DOI：10.3969/j.issn.1672－4992.2018.13.041

• NPM1基因突变
• H3K79甲基化
• AML
• MLL
• DOT1L

白血病是一种常见的血液系统恶性肿瘤,其中急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)约占所有白血病的59%,其发病机理尚不十分清楚,现认为多种因素在多个层面、多个阶段的相互作用导致白血病的发生。NPM1蛋白可以穿梭于胞浆与胞核之间,并主要定位于细胞核内,与多种蛋白结合。NPM1突变在急性髓系白血病中占25～30%,产生的突变的NPM1蛋白因缺乏核定位肽段而滞留于细胞浆,对细胞核的稳定性以及某些癌基因的表达产生负面影响。在含有NPM1基因突变的AML中,约70%的病人同时含有DNA甲基化调节基因的突变(DNMT3A、IDH1、IDH2、TET2等),并且已知表观遗传学的异常可以直接破坏核稳定性,上调某些白血病相关基因的高表达。NPM1突变基因的白血病细胞具有特殊的基因表达特征,如HOX家族基因、MEIS1基因在突变系统中显著高表达,这些基因不仅是引发白血病的关键调节子,而且是MLL融合蛋白的下游靶点。在携带有MLL融合蛋白的AML中,MLL的融合伴侣可以募集DOT1L,对MLL靶点基因上的H3K79位点进行甲基化,造成这些基因过度活化。同MLL基因的异常相比,NPM1突变保持着相似的转录特点,然而NPM1突变是否能够影响组蛋白H3K79甲基化的变化还不是很清楚。本综述着重探讨NPM1突变与H3K79甲基化的关系,以及H3K79甲基化转移酶DOT1L抑制剂对NPM1突变的AML的作用,从而为白血病发病寻求新的分子机制和治疗策略。

• 单位
  中国医科大学附属第一医院