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摘要
肽脯氨酰顺反异构酶Pin1在前列腺癌细胞中高度表达,且其表达量与癌症恶性程度和患者不良预后有关。本文基于Pin1蛋白的晶体结构,结合前期工作基础,设计合成了21个2-(1H-苯并咪唑-2-基硫)乙酸类化合物,结构经1H NMR、13C NMR、ESI-MS以及IR谱图确证。采用胰凝乳蛋白酶偶联法测试化合物6a～6i及13a～13l对Pin1酶的抑制活性,结果表明20个目标化合物对Pin1的抑制作用显著强于阳性对照药胡桃醌,其中3个化合物6g、6h和13i的半数有效抑制浓度达到亚微摩尔水平。采用MTT法考察所合成化合物的体外抗增殖活性,结果显示部分化合物表现出中等强度的人前列腺癌PC-3细胞的生长抑制作用。分子对接研究发现该类化合物中苯并咪唑核心骨架和硫代乙酸片段均能够很好地与Pin1蛋白催化区域的关键氨基酸残基发生相互作用。
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