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摘要
奥贝胆酸(商品名为OCALIVA?)治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)的临床试验显示其疗效确切。由于在中重度肝损害人群中难以开展充分的临床研究,申请人与FDA定量药理学审评团队基于群体药动学模型、暴露-效应模型和生理药动学模型(PBPK)等研究报告不同解读,在剂量选择上意见不一。申请人认为,该药在肝脏组织中的暴露量增加有限,无需进行剂量调整,即5 mg,每日1次。FDA则认为,PBPK模型中该药的影响因素没有被充分考虑,外部验证数据有限且偏差较大,患者血药暴露过高同样存在风险,建议大幅下调剂量,即5 mg,每周1次,每周最大不超过10 mg,至少间隔3 d等滴定给药方案,并据此写入了用药说明书。上市后发生多例肝损害患者,均未按说明书提示,超量用药,导致死亡。结果充分证明,FDA当初的考虑和决策获得验证,而该药的经验和教训再次提示,建模与模拟需要大胆假设,小心求证。
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