基于ABBV-075的新型溴结构域蛋白4(BRD4)小分子抑制剂的设计、合成及活性评价

作者：徐晨淏; 龚云鹏; 陈雅欣; 宋启梦; 李娇; 郑一超; 李雯^*; 孙凯^*; 刘宏民^*

来源：有机化学, 2021, 41(04): 1712-1721.

• BRD4抑制剂
• ABBV-075
• 合成与优化
• 生物活性
• 分子对接

为发现新型溴结构域蛋白4(BRD4)小分子抑制剂,基于ABBV-075,通过骨架跃迁,设计并合成4种不同母核,共16个化合物.优化了合成步骤中Suzuki偶联反应条件,并测试了化合物对BRD4的抑制活性.结果表明,N-(4-(2,4-二氟氧代苯基)-3-(4-氧代-4,5-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)苯基)乙磺酰胺(15o)的抑制率在10μmol/L达到了51%,IC50=(16.39±1.20)μmol/L,具有明显的BRD4抑制活性.分子对接结果表明, 15o可与Asn433和Asp381形成关键氢键,其与ABBV-075同源物的叠合图显示了二者结合模式的差异.阐明了化合物15o与ABBV-075活性差异的原因,为进一步发现高活性BRD4抑制剂提供设计思路.

• 单位
  郑州大学