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摘要
次黄嘌呤脱氢酶(inosine 5′-monophosphate dehydrogenase, IMPDH)是催化生物体内核苷酸从头合成途径限速步骤的关键酶。近年来,它已成为抗病毒、抗癌、抗菌、抗寄生虫等多种疾病的治疗靶标。研究表明, IMPDH抑制剂可以通过耗竭宿主细胞内病毒复制所需原料鸟苷酸(GMP),有效抑制病毒在宿主细胞的增殖,具有广谱抗病毒特性。为了寻找和发现新型抗冠状病毒药物,本研究基于IMPDH蛋白结构,利用分子对接与ROC计算进行虚拟筛选,从70 000个天然小分子库中筛选出22个潜在的IMPDH抑制剂。以利巴韦林为阳性对照药,采用Huh7细胞、H460细胞模型,对筛选出来的22个目标化合物的抗冠状病毒HCoV-229E和HCoV-OC43活性进行验证,其中化合物11、12、15、16对HCoV-229E毒株有抑制活性;化合物4、12、13、15对HCoV-OC43毒株具有不同程度的抑制活性。化合物12和15对两种实验病毒株都有明显的抑制活性,药效与利巴韦林相当,可以作为IMPDH抑制剂先导化合物进行深入研究。
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