DNASE1L3基因纯合缺失变异致单基因狼疮一家系并文献复习

作者：王薇; ***; 李文道; 欧俊斌; 高思豪; 张彩慧; 刘玉玲; 孙智才; 马明圣; 宋红梅^*

来源：中华儿科杂志, 2022, 60(12).

• 狼疮肾炎
• 干扰素Ⅰ型
• DNA突变分析
• 炎症

目的探讨DNASE1L3基因缺陷导致的单基因狼疮的临床特征及基因变异特点, 并提供初步的诊治经验。方法收集经中山市博爱医院儿科转诊至北京协和医院儿科2020年8月确诊的DNASE1L3基因缺陷相关单基因狼疮一家系3例患儿的临床资料, 提取患儿及父母的外周血DNA进行遗传学分析及验证, 并检测干扰素刺激基因相对表达量检测其Ⅰ型干扰素通路激活情况。分别以"DNASE1L3""系统性红斑狼疮""SLE"为关键词查阅PubMed数据库、万方数据库、中国知网数据库自建库至2022年6月相关文献, 并结合本家系进行基因变异谱及临床资料分析总结。结果例1, 女, 14岁, 水肿、血尿、大量蛋白尿, 表现为膜性肾病。例2, 男, 12岁, 例1之弟, 血液、心脏、肺、肾脏受累, 抗核抗体、抗双链DNA抗体阳性, 低补体C3, 表现为系统性红斑狼疮。例3, 女, 8岁, 例1之妹, 血液、心脏、肺、肾脏受累, 抗核抗体、抗双链DNA抗体阳性, 低补体C3、C4, 表现为系统性红斑狼疮。基因检测发现3例患儿均为DNASE1L3基因外显子3及4纯合缺失导致;干扰素评分例1、2及父母均升高, 例3正常。3例患儿均确诊为DNASE1L3基因缺陷导致单基因狼疮。检索符合条件的英文文献10篇, 中文文献0篇, 包括本家系3例共42例(18个家系)患者, 共发现9个变异位点:c.289290delAC(p.T97Ifs*2)、c.643delT(p.W215Gfs*2)、c.320+4delAGTA、c.321-1G>A, Ex5 del, c.433G>A、c.581G>A(p.C194Y)、c.537G>A(p. W179X)以及Ex3-4 del。变异热点为c.643delT[43%(36/84)]及c.289290delAC[36%(30/84)]。42例患者中31例(74%)有肾脏受累;25例患者中关节[16例(64%)]、发热[13例(52%)]、血液系统[13例(52%)]、皮疹[10例(40%)]、肠道[8例(32%)]、肺[6例(24%)]、眼[4例(16%)]、心脏[4例(16%)]受累, 另有肌痛、光过敏、胸膜炎、肝大、意识改变各1例(4%)。2例合并心肺受累患者1例死亡, 1例右心衰、预后不良。结论 DNASE1L3基因缺陷导致的单基因狼疮临床表现异质性大, 主要累及肾脏、血液、关节、肠道、心、肺系统等, 临床表型与基因型无关;合并心、肺受累的患者预后较差。DNASE1L3基因缺陷以无义、剪切、移码、外显子缺失等无功能变异为主。对于起病年龄早、肾脏、关节、血液受累的系统性红斑狼疮疑似患儿需警惕DNASE1L3基因缺陷的发生, 合并心、肺系统受累的患儿需密切监测病情进展以避免不良预后。对于全外显子组检测阴性患儿, 需注意拷贝数变异的分析。

• 单位
  中国医学科学院; 北京协和医院; 北京协和医学院; 中山市博爱医院