依折麦布的合成优化

作者：张云才; 张钒

来源：中国医药工业杂志, 2018, 49(02): 163-166.

DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2018.02.005

• 依折麦布
• 胆固醇吸收抑制剂
• 手性催化还原
• 合成

(4S)-3-[4-[2-(4-氟苯基)-5,5-二甲基-1,3-二氧己环-2-基]丁酰基]-4-苯基-2-噁唑烷酮(3)与N-(4-氟苯基)-4-苯甲酰氧基苯亚甲胺(5)经亚胺加成反应得(4S)-3-[(2R,3S)-[3-(4-氟苯基)氨基-2-[[2-(4-氟苯基)-5,5-二甲基-1,3-二氧己环-2-基]乙基]-3-(4-苯甲酰氧基)苯基]丙酰基]-4-苯基-2-噁唑烷酮(6)。该反应中化合物5采用苯甲酰基保护酚羟基,易于脱保护且不影响后续反应;反应温度由文献的-100℃降至-60-50℃,使非对映异构体含量由约25%降至9%,结晶后含量0.7%,收率由约40%提高至60%。然后化合物6经环合反应和脱保护,"一锅法"合成(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]-4-(4-羟基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(7),化合物7再经羟基保护和手性催化还原制得依折麦布,总收率39.1%(以3计)。

• 单位
  浙江海正药业股份有限公司