组蛋白去乙酰化酶抑制剂F321-2治疗肿瘤的机制研究

作者：邓星; 苟立平; 温倩雯; 罗莉娅; 万丽^*

来源：中国新药与临床杂志, 2018, 31(11): 640-645.

DOI：10.14109/j.cnki.xyylc.2018.11.008

• 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂
• F321-2
• 抗肿瘤药

目的探讨组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂F321-2治疗肿瘤的机制。方法 MTT法测定F321-2对多类肿瘤细胞的抗增殖活性;划痕实验检验F321-2对A2780s细胞的迁移影响;流式细胞术测定F321-2处理Hct116细胞24 h后的周期影响; Western blot检测F321-2作用Hct116细胞后Ac-α-tubulin、 Ac-H3蛋白的表达情况。采用Hct116异种移植和4T1移植小鼠模型评估F321-2的体内抗肿瘤活性,将模型小鼠随机分为溶剂组,伏立诺他(SAHA, 100 mg·kg-1)阳性对照组, F321-2低、高剂量(25、50 mg·kg-1)组,每组7只,每周3次灌胃给药,记录小鼠肿瘤的体积和重量。结果 F321-2对21种肿瘤细胞的半数抑制浓度(IC50)范围主要在50200 nmol·L-1内,具有较好的抗增殖活性; 1 000 nmol·L-1F321-2几乎完全抑制A2780s细胞的迁移; F321-2 (200、 1 000、 5 000 nmol·L-1)处理Hct116细胞24 h后, G2/M期的细胞比例随药物浓度增加而逐渐增多(P <0.05), F321-2能阻滞细胞于G2/M期; F321-2能介导Hct116细胞内Ac-H3蛋白水平的上调,且同剂量下比SAHA效果显著(P <0.05); Hct116异种移植和4T1移植小鼠模型分别给药16 d和19 d, F321-2高剂量组肿瘤体积均明显小于溶剂组和SAHA阳性对照组(P <0.01)。结论 F321-2在体内和体外均具有显著的抗肿瘤作用,抗肿瘤活性可能与HDAC标志蛋白Ac-H3表达水平变化有关。

• 单位
  四川大学华西医院; 成都中医药大学