博来霉素和放射线诱导的间质性肺炎与5-羟色胺降解系统激活的关系及其治疗探讨

作者：关晶; 王蒙; 金佳琦; 张誉馨; 倪攀; 张怡; 徐凡; 梁秀睿; 骆益宙^*; 傅继华^*

来源：药学学报, 2022, 57(08): 2342-2351.

DOI：10.16438/j.0513-4870.2022-0212

• 肺部炎症
• 肺纤维化
• 5-羟色胺降解系统
• 巨噬细胞
• 活性氧

本课题组前期研究发现,细胞存在一个5-羟色胺(5-HT)降解系统(5DS),包括5-HT2A受体(5-HT2AR)、5-HT合成酶及单胺氧化酶A (MAO-A)。5-HT2AR可调控5-HT合成酶及MAO-A的表达, 5DS的激活表现为这些蛋白的同时上调,导致线粒体活性氧(ROS)产生。本研究评估间质性肺炎(IP)与5DS激活的关系,并观察抑制5DS对IP的治疗作用。建立博来霉素(BLM)致小鼠IP模型和放射线(Rad)致大鼠IP模型。使用5-HT2AR拮抗剂盐酸沙格雷酯(SH)、5-HT合成抑制剂卡比多巴(CDP)或SH、CDP联合(SH∶CDP=2∶1)治疗BLM和Rad致IP模型。本文中动物福利和实验过程均遵循中国药科大学动物伦理委员会的规定。免疫组化及Western blot检测表明,两种IP模型中所有肺组织细胞的5-HT合成酶表达均明显上调,而5-HT2AR、MAO-A表达上调以巨噬细胞最明显。HE染色及Masson染色表明, SH、CDP治疗明显降低了两种IP模型中肺间质增厚、肺泡萎缩塌陷、大量巨噬细胞浸润及间质纤维化;且SH、CDP联合治疗几乎消除了两种IP模型中的肺组织病变。氧化应激、炎症和纤维化相关因子检测表明,SH、CDP联合治疗也几乎消除了ROS、丙二醛的含量升高,超氧化物歧化酶活性的降低,肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β含量的升高,核因子-κB磷酸化表达及α-平滑肌肌动蛋白、基质金属蛋白酶2、胶原Ⅰ表达的上调。SH、CDP显示协同效应。结果提示, 5DS激活可能与IP的发生密切相关,主要表现为肺组织细胞的5-HT合成增多及巨噬细胞的5-HT合成及降解增多,抑制5DS可有效地治疗IP。

• 单位
  中国药科大学