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摘要
[背景]肝脏脂质代谢呈现昼夜变化，昼夜节律影响环境化学物的肝毒性。[目的]观察不同昼夜节律时间点双酚A（BPA）暴露对小鼠肝脏、血液脂质代谢指标影响的差异，探索昼夜节律核心基因在BPA干扰肝脏脂质代谢中的作用机制。[方法]首先选用35只雌性C57BL/6J小鼠在24 h光照周期内（光照/黑暗为12 h/12 h）每隔4 h处死5只，收集肝脏组织，检测昼夜节律核心基因Rev-erbα、Bmal1、Clock及调控脂质代谢关键转录因子基因Srebp1c、Chrebp在24 h内不同昼夜节律时间点的表达。随后，将30只雌性C57BL/6J小鼠随机分为6组，每个时间点设置对照组、BPA 50μg·kg-1·d-1和BPA 500μg·kg-1·d-1组。分别于开灯3 h后（ZT3，光照期）和关灯3 h后（ZT15，黑暗期）两个时间点经口灌胃BPA，每日灌胃1次，连续4周。实验期间小鼠自由饮食，每周测量体重。实验结束后在ZT3收集血浆，分离肝组织，测定生化指标，检测肝昼夜节律核心基因和脂质代谢基因mRNA表达水平。[结果]小鼠肝脏Rev-erbα、Bmal1和Clock以及Srebp1c、Chrebp转录水平呈现24 h昼夜节律。ZT3和ZT15 BPA染毒4周均未引起小鼠体重、血浆葡萄糖、血浆总胆固醇、血浆低密度脂蛋白胆固醇和血浆甘油三酯明显改变（P> 0.05）。ZT3染毒时，50μg·kg-1·d-1 BPA组小鼠血浆高密度脂蛋白胆固醇含量较对照组降低了14.56%（P -1·d-1BPA组小鼠肝脏甘油三酯含量较对照组增加了115.20%（P <0.05）。与对照组相比，ZT3染毒时，BPA组Srebp1c mRNA表达下调；ZT15染毒时，BPA组Chrebp、Srebp1c、Acc1 mRNA表达上调（P <0.05）。Z T3染毒时，BPA组Bmal1 mRNA表达上调，Rev-erba mRNA表达下调；而ZT15染毒时，BPA组Bmal1 mRNA表达下调，Rev-erba mRNA表达上调（P <0.05）。[结论]不同昼夜节律时间点BPA暴露对小鼠肝脏脂质代谢的影响不同。黑暗期染毒引起肝脏脂质沉积，可能的机制是干扰Rev-erbα和Bmal1构成的昼夜节律反馈环路，上调调控脂质合成的核受体Srebp1c和Chrebp及其靶基因Acc1表达水平，促进肝脏脂质沉积。
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单位广州市疾病预防控制中心; 公共卫生学院; 南方医科大学
