双氢青蒿素和索拉非尼诱导未分化甲状腺癌铁死亡的协同机制

作者：董佳悦; 李树杰; 王艳; 杨磊; 李棣华; 孟召伟^*

来源：中华内分泌代谢杂志, 2023, 39(07): 596-604.

DOI：10.3760/cma.j.cn311282-20221223-00707

• 双氢青蒿素
• 索拉非尼
• 未分化甲状腺癌
• 铁死亡
• 协同作用

目的探究双氢青蒿素(dihydroartemisinin, DHA)和索拉非尼(sorafenib, SOR)诱导未分化甲状腺癌(anaplastic thyroid cancer, ATC)细胞发生铁死亡的协同作用及分子机制。方法以细胞计数试剂盒(CCK-8)和流式细胞仪检测DHA和SOR对ATC细胞CAL-62增殖及铁死亡的影响;实时荧光定量PCR和蛋白印迹检测铁死亡相关基因谷胱甘肽过氧化酶4(GPX4)、溶质载体家族7成员11基因(SCL7A11)、脂氧合酶-15(LOX-15)及p53表达水平的变化;对应的检测试剂盒检测铁死亡中间代谢产物乳酸脱氢酶(LDH)、谷胱甘肽(GSH)、丙二醛、亚铁离子(Fe2+)、一氧化氮(NO)、活性氧簇(ROS)水平;建立裸鼠肿瘤模型分析DHA和SOR对ATC在体内的抑制作用。结果与对照组相比, DHA、SOR和DHA+SOR处理均呈剂量依赖性抑制细胞增殖(P<0.001), LDH、Fe2+、丙二醛及ROS含量明显增多, GSH活性明显降低(P<0.001), 其作用均被硫酸亚铁(FeSO4)促进, 被铁抑素-1逆转。与对照组及单独用药组比较, DHA+SOR组15-LOX-2及p53表达上调, GPX4和SCL7A11水平降低(P<0.001), 15-LOX-1蛋白含量差异无统计学意义;此外, DHA+SOR组NO的含量显著降低(P<0.001)。DHA和SOR在体抑制ATC肿瘤生长。结论 DHA与SOR协同作用上调15-LOX-2基因的表达, 抑制NO的合成, 从而诱导ATC细胞发生铁死亡。

• 单位
  天津市南开医院; 天津中医药大学; 天津医科大学总医院