铜死亡相关差异长链非编码RNA评分公式在肾透明细胞癌中的临床价值

作者：陈勇全; 吴波^*; 胡玮璟; 卫鑫; 张琳; 王东文

来源：肿瘤研究与临床, 2023, 35(08).

• 肾肿瘤
• 长链非编码RNA
• 调节性细胞死亡
• 药物治疗

目的探讨基于生物信息学方法构建的肾透明细胞癌(ccRCC)预后相关的铜死亡相关差异长链非编码RNA(lncRNA)评分公式在患者临床诊断、预后预测以及治疗抉择中的价值。方法从癌症基因组图谱(TCGA)数据库获取ccRCC患者的基因矩阵和临床数据(数据更新至2022年3月29日)。基因矩阵收录539例ccRCC组织和72例癌旁正常组织表达数据;临床数据收录530例ccRCC患者资料。采用Pearson相关性分析、Wilcoxon符合秩检验和单因素Cox比例风险模型分析筛选预后相关的铜死亡相关差异lncRNA。采用R软件将530例包含生存资料的ccRCC患者以近似1∶1的比例随机抽样分组, 分为训练集(266例)和验证集(264例)。采用LASSO回归构建铜死亡相关差异lncRNA评分公式并进行交叉验证。采用受试者工作特征(ROC)曲线评估铜死亡相关差异lncRNA评分公式的特异度和灵敏度, 计算曲线下面积(AUC)。根据中位风险值将ccRCC患者分为低风险组和高风险组, 采用Kaplan-Meier法分析高、低风险组患者总生存(OS)的差异。采用t检验分析不同临床病理特征患者的风险值差异。采用R包rms构建可以预测ccRCC患者1、3、5年OS率的列线图。采用R包pRRophetic预测ccRCC患者临床治疗中常见的靶向药物(如索拉菲尼、舒尼替尼等)的半数抑制浓度(IC50), 采用Wilcoxon符号秩检验比较高、低风险组患者IC50值。收集山西医科大学第一医院2021年6月至12月行根治性肾切除术患者经病理检测确诊的20例ccRCC组织及其配对癌旁正常组织。实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR)检测ccRCC组织关键lncRNA的表达。结果基于TCGA数据库中ccRCC患者10个铜死亡基因(FDX1、LIAS、LIPT1、DLD、DLAT、PDHA1、PDHB、MTF1、GLS、CDKN2A)的表达矩阵, 筛选出153个与预后相关的铜死亡相关差异lncRNA。LASSO回归分析, 最终得到包含4个铜死亡相关差异lncRNA的评分公式:风险值=0.020×AC015912.3+0.011×AC026401.3+0.063×AC103706.1+(-0.076)×EPB41L4A-DT。根据中位风险值(0.76)将患者分为高风险组(≥0.76)和低风险组(<0.76)。ROC曲线结果显示, 评分公式对于患者1、3、5年OS率的预测准确性较好。训练集、验证集、总队列中高风险组均较低风险组患者OS更差(均P<0.001)。年龄、病理分级、肿瘤分期、根据铜死亡相关差异lncRNA评分公式计算的风险值是OS的独立影响因素(均P<0.001)。铜死亡相关差异lncRNA评分公式计算得到的风险值在不同病理分级、肿瘤分期、T分期、N分期、M分期患者间差异均有统计学意义(均P<0.01), 但在不同性别、年龄患者间差异均无统计学意义(均P>0.05)。构建的列线图对于患者1、3、5年OS率具有较好的预后准确性。高风险组应用舒尼替尼、西罗莫司敏感性更高, 低风险组应用阿昔替尼、索拉非尼、帕唑帕尼敏感性更高。qRT-PCR检测结果表明, ccRCC肿瘤组织与癌旁组织比较, AC015912.3基因相对表达量为1.00±0.04比0.68±0.24(t=6.37, P<0.01), AC026401.3基因相对表达量为1.00±0.05比0.64±0.22(t=7.29, P<0.01), AC103706.1基因相对表达值为1.00±0.04比0.64±0.20(t=7.49, P<0.01), EPB41L4A-DT基因相对表达量为1.00±0.06、0.73±0.10(t=10.68, P<0.01)。结论基于TCGA数据库构建的铜死亡相关差异lncRNA评分公式可作为ccRCC患者临床诊断、预后预测的新型指标, 帮助指导患者的临床药物治疗, 有助于精准诊疗。

• 单位
  山西医科大学第一医院; 第一临床医学院; 中国医学科学院肿瘤医院深圳医院; 山西医科大学