盐酸羟哌吡酮（YL-0919）的快速抗抑郁作用机制

作者：王婧雅; 陈红蕾; 任鹏; 麻慧; 李云峰^*

来源：中国药理学与毒理学杂志, 2023, 37(07): 544.

• 1受体
• 抑郁症
• 焦虑症
• 快速起效
• 盐酸羟哌吡酮

目的 盐酸羟哌吡酮(YL-0919)是本实验室研发的具有原创化学结构的1.1类抗抑郁新药，具有快速起效的抗抑郁、抗焦虑和促认知活性。然而已经确认的药理学靶标不能充分解释目前的研究结果。本研究旨在筛选YL-0919可能的药理学靶标并探索其潜在作用机制。方法 (1)基于YL-0919的化学结构，结合STar Fish技术以及分子对接技术筛选YL-0919的潜在靶标。(2)放射性配体与受体结合实验验证筛选的靶标。(3)构建σ-1受体稳转细胞系，通过Bip分离实验以及活细胞钙成像技术评价YL-0919的药理学特性。(4)行为学(旷场实验，强迫游泳，悬尾实验)评价YL-0919的抗抑郁活性。结果 (1)计算机辅助药物筛选预测σ-1受体可能是YL-0919潜在靶标，分子对接提示YL-0919的最佳构象具有很好的接近σ-1受体结合位点的能力，提示YL-0919能与σ-1受体稳定结合。(2)放射性配体与受体结合实验发现YL-0919与σ-1受体具有较高亲和力(纳摩尔水平)，且对σ-1受体具有选择性。(3) Bip分离实验发现YL-0919激活σ-1受体后与Bip解离。YL-0919能促进胞内钙离子释放，然而YL-0919的这种作用可被σ-1受体拮抗剂BD-1047逆转。(4) YL-0919(2.5 mg·kg-1)在口服给药3～7 d内可显著发挥抗抑郁效应，而氟西汀则需3周，提示YL-0919具有快速起效的优势，然而YL-0919的快速抗抑郁活性被BD-1047(2和4 mg·kg-1,ip)阻断，提示σ-1受体是YL-0919快速起效抗抑郁的关键药理学靶点。结论 (1) YL-0919是一种全新的选择性σ-1受体激动剂。(2) YL-0919在多种抑郁动物模型上具有快速起效的抗抑郁、抗焦虑作用(7 d内)，σ-1受体是介导这些作用的关键靶标。(3) YL-0919能迅速激活胞内钙离子释放，这可能是其发挥抗抑郁作用的机制之一。本研究为基于σ-1受体的快速起效的抗抑郁新药研发提供了新思路。

• 单位
  药物研究所