雷帕霉素对自身免疫性肝炎小鼠及肝纤维化的防治作用及其机制

作者：李文文; 孙朋; 陈豆豆; 王伟强; 焦国慧; 王永娟; 周璐; 王邦茂; 张洁^*

来源：中华肝脏病杂志, 2016, 24(05): 368-374.

DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2016.05.011

• 雷帕霉素
• T淋巴细胞, 辅助性
• 肝炎, 自身免疫性
• 肝硬化

目的探讨雷帕霉素对刀豆蛋白A(ConA)诱导的自身免疫性肝炎及纤维化进展的防治作用, 并探讨其机制。方法 8周龄雌性C57BL/6小鼠随机分为正常对照组、ConA造模组、ConA造模+雷帕霉素(RAPA)治疗组。检测各组小鼠血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平;利用苏木素-伊红和Masson染色方法并行Knodell HAI和Ishak肝纤维化半定量计分评价肝脏组织炎症及纤维化程度;梯度离心法分离肝脏单个核细胞, 流式细胞术检测CD4+T、CD8+T细胞的比例及细胞内因子染色分析免疫细胞内干扰素γ(IFNγ)、白细胞介素4(IL-4)、白细胞介素10(IL-10)、转化生长因子β(TGFβ)的表达情况。组间数据比较用t检验。结果雷帕霉素治疗组与ConA造模组小鼠相比, 血清ALT水平显著降低(P < 0.05);肝脏组织炎症损伤明显减轻, 并无明显纤维组织增生;肝脏单个核细胞内TGFβ的表达显著降低[治疗组(8.91%±1.25%)对比造模组(16.65%±2.05%), P < 0.05];肝脏CD4+T和CD8+T细胞的比例均下调[治疗组(4.09%±1.20%、3.28%±0.66%)对比造模组(8.91%±0.69%、9.68%±1.46%), P < 0.05];Th1细胞的比例降低[治疗组(1.02%±0.06%)对比造模组(2.83%±0.21%), P < 0.05], Th3、Tr1调节性T细胞的比例显著上调[治疗组(59.53%±9.82%、10.63%±2.27%)对比造模组(47.13%±4.79%、7.09%±1.66%), P < 0.05], 但Th2细胞的差异无统计学意义(P > 0.05)。结论雷帕霉素可能通过促进肝脏Th3/Tr1细胞的分化, 减少肝脏单个核细胞TGFβ的表达, 减缓Con A诱导的慢性肝炎肝纤维化的进展, 从而具有预防肝纤维化的作用。

• 单位
  天津医科大学总医院; 南京医科大学; 天津市天津医院; 天津医科大学