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摘要
黑质致密部多巴胺能神经元退化及胞浆内α-突触核蛋白积聚是帕金森病(PD)的主要病理特征。线粒体在PD发病过程中发挥重要作用,线粒体功能障碍、氧化应激损伤与多巴胺能神经元丢失关系密切,线粒体损伤严重影响轴突形态和功能维持,神经毒素1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)和鱼藤酮可通过抑制线粒体电子传递链诱导PD症状发生,编码线粒体蛋白基因突变通过影响线粒体功能而引发家族性PD。SIRT3主要定位于线粒体,具有去乙酰化酶活性。越来越多研究报道线粒体蛋白SIRT3在神经相关疾病发生中的作用。SIRT3在神经退行性疾病中的神经保护作用机制主要与其改善线粒体功能、调节氧化应激与能量代谢、活性氧产生减少、ATP生成增加、抑制凋亡及炎性因子表达等相关,阐明SIRT3在这些神经疾病中的分子保护机制,可为SIRT3作为治疗靶点提供足够的证据。近年,SIRT3在PD发生中的作用研究越来越受到研究者关注,本文对相关文献综述后发现,MPTP注射小鼠中脑组织SIRT3表达减少,PD模型小鼠SIRT3基因缺失显著加剧黑质纹状体多巴胺能神经元退化,线粒体抗氧化酶SOD2、谷胱甘肽过氧化物酶表达均显著减少,说明SIRT3通过清除线粒体内自由基在MPTP诱导的神经退化中发挥一定保护作用。此外,SIRT3还通过增强线粒体柠檬酸合酶、异柠檬酸脱氢酶等酶的活性发挥多巴胺能神经元保护作用。SIRT3功能下降可增加PD动物模型黑质多巴胺能神经元线粒体氧化应激及细胞死亡。SIRT3还可通过促进自噬发生抵抗鱼藤酮诱导的神经细胞损伤。临床和实验研究表明,PD患者、PD细胞与动物模型大脑组织过氧化物酶体增殖活化受体γ共激活因子-1α(PGC-1α)表达均下降,过表达PGC-1α可抑制α-突触核蛋白聚集,减轻神经毒性。另有研究发现MPTP诱导的PD细胞模型中SIRT3表达显著减少,过表达SIRT3则抑制细胞凋亡,PGC-1α可促进SIRT3基因转录,通过去乙酰化激活SOD2和ATP合酶β,减少活性氧积聚和ATP消耗量,进而抑制多巴胺能神经元丢失。以上结果提示,线粒体蛋白SIRT3与PD发生具有一定的关系,但关于SIRT3在PD发展中具体作用分子机制的研究,还不够深入,未来可就这方面开展较多研究工作,为SIRT3作为PD病理机制研究与药物干预治疗新靶点提供更多新的科学证据。
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