Notch3信号通路介导MCT诱导的PAH大鼠肺血管ECM的重塑以及分子机制

作者：张永红; 李凤娟; 李少军; 谢新明; 柯蕊; 李芳伟; 朱燕亭; 刘璐; 李满祥

来源：山西医科大学学报, 2017, 48(11): 1118-1123.

DOI：10.13753/j.issn.1007-6611.2017.11.007

• 肺动脉高压
• 细胞外基质
• Notch3信号通路

目的探讨Notch3信号通路介导野百合碱(monocrotaline,MCT)诱导的肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)大鼠肺血管细胞外基质(extracellular matrix,ECM)重塑以及分子机制。方法 32只4周龄SD雄性大鼠被随机分为3组,对照组(Con组)10只;MCT诱导的PAH模型组(MCT组)12只,一次性腹腔注射2%MCT 60 mg/kg;3,5-二氟苯乙酰-L-丙氨酰-S-苯基甘氨酸t-丁酯(N-[N-(3,5-difluorophena-cetyl-L-alanyl)]-S-phenylglycine t-butyl ester,DAPT)处理的PAH模型组(MCT+DAPT组)10只,一次性腹腔注射2%MCT 60 mg/kg后立即给予腹腔注射Notch抑制剂DAPT 20 mg/kg,1次/d,连续治疗28 d。第28天麻醉各组大鼠,测量右心室收缩压和右心室肥大指数,Masson染色观察肺血管ECM的分布,明胶酶谱法检测肺组织基质金属蛋白酶-2/9(matrix metalloproteinases-2/9,MMP-2/9)的活性。Western blot方法检测肺组织中Notch3、NICD3,以及TIMP-1蛋白质水平。结果在MCT诱导的PAH模型组大鼠的肺组织中,Notch3以及其裂解片段NICD3蛋白水平较对照组明显升高(P<0.05),伴有肺血管ECM过量沉积,MMP-2/9活性较对照组明显增加(P<0.05),TIMP1蛋白水平亦较对照组增加(P<0.05);在MCT+DAPT组大鼠的肺组织中,Notch3和NICD3蛋白水平较MCT组明显下降(P<0.05),MMP-2/9活性亦较MCT组降低(P<0.05),TIMP1蛋白水平亦较MCT组下降(P<0.05),伴有肺血管壁ECM较MCT组明显减少。结论 Notch3信号通路可能通过上调MMP-2/9活性和TIMP1蛋白的表达,介导野百合碱诱导的大鼠肺血管壁ECM的重塑。

• 单位
  西安交通大学第二附属医院; 西安交通大学第一附属医院