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摘要
目的通过建立依达赛珠单抗的生理药代动力学(PBPK)模型探讨年龄和肾功能障碍对依达赛珠单抗逆转达比加群抗凝作用的影响。方法查阅相关文献,收集依达赛珠单抗相关的药代动力学(PK)参数和临床试验数据,利用MOBI软件建立其PBPK模型并进行参数优化,并利用误差倍数验证PBPK模型的稳定性。通过PBPK模型预测稀释凝血酶时间(DTT)、静脉酶凝结时间(ECT)和活化部分凝血活酶时间(APTT),将这些参数值与文献值进行比较,确定达比加群的抗凝活性及其相关性。结果依达赛珠单抗的PBPK模型血药浓度和尿液排泄分数预测曲线拟合程度较好,预测模型的PK参数误差倍数均在2倍以内。相同剂量下的中年人和老年人在AUC、初始半衰期和清除率比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。DTT、ECT和APTT在中年受试者和老年受试者中平均下降百分比比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。肾功能障碍影响了依达赛珠单抗的PK,其中轻度肾功能障碍患者[肌酸酐清除率(Cr Cl)50～<80 mL·min-1]中,依达赛珠单抗的AUC0-24 h和Cmax分别增加了8%和0.8%;中度肾功能障碍患者(Cr Cl 30～<50 mL·min-1)增加61%和4%;重度肾功能障碍患者(Cr Cl<30 mL·min-1)肾功能障碍患者增加了112%和6%。DTT、ECT和APTT在肾功能状况不同的受试者平均下降百分比比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。结论肾功能障碍能够影响依达赛珠单抗和达比加群的PK,年龄和肾功能障碍对于依达赛珠单抗和达比加群酯的抗凝作用的逆转没有影响。
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