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摘要
目的探究头孢曲松(ceftriaxone, CTX)对蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage, SAH)大鼠早期脑损伤(early brain injury, EBI)脑皮质核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2, Nrf2)/谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4, GPX4)通路及铁死亡的影响。方法将48只清洁级雄性SD大鼠按照随机数字表法分为假手术组(Sham组)、蛛网膜下腔出血组(SAH组)、蛛网膜下腔出血+头孢曲松组(SAH+CTX组)和蛛网膜下腔出血+头孢曲松+Nrf2抑制剂组(SAH+CTX+ML385组), 每组12只。在造模前7 d, 经腹腔注射给予SAH+CTX+ML385组大鼠ML385(30 mg·kg-1)干预, 1次/d, 连续7 d;在造模前5 d, 经腹腔注射给予SAH+CTX组和SAH+CTX+ML385组大鼠CTX(200 mg·kg-1)处理, 1次/d, 连续5 d;Sham组和SAH组大鼠给予等体积0.9%氯化钠溶液。造模24 h后, 对各组大鼠进行神经功能评分与脑组织含水量测定, HE染色观察海马CA1、CA3区神经细胞形态, 普鲁士蓝染色观察脑皮质中铁沉积情况, 分光光度计法测定脑皮质中铁含量、丙二醛(malonic dialdehyde, MDA)含量、谷胱甘肽(glutathione, GSH)含量及GPX4活性, Western blot检测脑皮质中Nrf2和GPX4蛋白表达水平。采用SPSS 23.0进行统计学分析, 多组样本均数的比较采取单因素方差分析, 组间两两比较采用Dunnett-t检验。结果 4组大鼠SAH后24 h神经功能评分差异有统计学意义(F=48.40, P<0.001), SAH组大鼠SAH后24 h神经功能评分低于Sham组和SAH+CTX组(均P<0.05)。4组大鼠SAH后24 h脑含水量差异有统计学意义(F=49.61, P<0.001), SAH组大鼠SAH后24 h脑含水量高于Sham组和SAH+CTX组(均P<0.05)。4组大鼠SAH后24 h海马CA1、CA3区神经细胞坏死数均差异有统计学意义(F=17.44, 246.50, 均P<0.001), SAH组大鼠海马CA1、CA3区神经细胞坏死数均多于Sham组和SAH+CTX组, SAH+CTX+ML385组大鼠海马CA1、CA3区神经细胞坏死数均多于SAH+CTX组(均P<0.05)。4组大鼠SAH后24 h脑皮质中铁沉积量差异有统计学意义(F=2 363.0, P<0.001), SAH组大鼠脑皮质中铁沉积量多于Sham组、SAH+CTX组(均P<0.05)。4组大鼠SAH后24 h脑皮质中铁含量、MDA含量、GSH含量及GPX4活性均差异有统计学意义(F=2 380.0, 1 322.0, 789.1, 815.5, 均P<0.001);SAH组大鼠脑皮质中铁含量和MDA含量均高于Sham组, GSH含量和GPX4活性均低于Sham组(均P<0.05);SAH+CTX组大鼠脑皮质中铁含量和MDA含量均少于SAH组, GSH含量和GPX4活性均高于SAH组(均P<0.05)。4组大鼠SAH后24 h脑皮质中Nrf2和GPX4蛋白表达水平均差异有统计学意义(F=888.7, 1 556.0, 均P<0.001)。SAH组大鼠脑皮质中Nrf2(0.382±0.014)及GPX4(0.329±0.019)蛋白表达水平均低于Sham组[(0.746±0.009), (0.953±0.009)](均P<0.05);SAH+CTX组大鼠脑皮质中Nrf2(0.631±0.006)及GPX4(0.833±0.008)蛋白表达水平均高于SAH组(均P<0.05);SAH+CTX+ML385组大鼠脑皮质中Nrf2(0.427±0.009)和GPX4(0.525±0.011)蛋白表达水平均低于SAH+CTX组(均P<0.05)。结论 CTX可能通过调控Nrf2/GPX4信号轴抑制SAH大鼠EBI期间脑皮质铁死亡的发生。
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