两对同卵双胞胎1型神经纤维瘤与骨假关节的基因型与表型分析

作者：郑宇; 朱光辉; 胡正茂; 刘尧喜; 杨永佳; 罗真情; 梅海波^*

来源：中华骨科杂志, 2022, 42(16): 1054-1064.

• 假关节
• 神经纤维瘤病1型
• 基因检测
• 双生
• 表型

目的通过对两对患1型神经纤维瘤(neurofibromatosis type 1, NF1)的同卵双胞胎进行全基因组测序分析对比儿童先天性骨假关节(congenital pseudarthrosis, CP)表型和非CP表型患儿的分子特征, 鉴定CP患儿的致病变异, 并对相关表型和1型神经纤维瘤致病基因NF1变异进行特征描述。方法根据胫骨假关节诊断标准和NF1临床诊断标准, 纳入两对均患有NF1的同卵双胞胎, 均为女性, 且每对双胞胎中均仅1人有CP表型。对两对同卵双胞胎的外周血提取DNA进行全基因组测序, 运用生物信息学方法分析单核苷酸变异(single nucleotide variant, SNV)、短插入缺失变异(short insertion deletion variants, InDel)、拷贝数变异(copy number variant, CNV)和结构变异(structural variant, SV), 鉴定出涉及NF1基因的致病变异及CP患者特有的胚系致病变异;对鉴定出的致病变异在双胞胎及父母中进行一代测序验证。结果两对NF1型同卵双胞胎中均鉴定到NF1基因的致病胚系变异, 分别为:c.30473048del(p.Cys1016SerfsTer4)和c.4267A>G(p.Lys1423Glu)杂合变异;经过家系4人的一代测序验证, 表明均为新发变异。除NF1基因外, 在CP患儿特有而未患CP的同胞姐妹没有的变异中, 未鉴定到其他致病或可能致病的SNV/InDel、结构变异或CNV变异。进一步比较两对双胞胎中CP患儿特有的评级为意义不明的低频有害错义变异和功能缺失型SNV和InDels变异, 发现这些变异共同影响的基因有1 802个, 无共同基因存在编码区的变异;评级为意义不明的结构变异或CNV变异所在的基因无交集, 即无共同变异基因。结论全基因组测序分析揭示两对患有NF1同卵双胞胎均鉴定到了1型神经纤维瘤致病基因NF1的致病变异, 未鉴定到双胞胎中CP患者特有的其他致病变异, 且两个CP患者中未检测到其他的共同基因包含可能致病的变异。

• 单位
  中南大学; 湖南省儿童医院; 生命科学学院