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摘要
目的:合成并研究DPP4抑制剂阿格列汀衍生物的降糖活性。方法:根据DPP-Ⅳ抑制剂药物阿格列汀,采用骨架跃迁的策略,将嘧啶二酮骨架跃迁为稠合杂环结构吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪,经过结构优化设计并合成了8个含吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪结构的新化合物,并通过1H-NMR和LC-MS确定了它们的结构。对所有化合物进行了体外和体内等药理活性实验,研究了它们的降糖活性。结果:与对照药alogliptin(IC50=8.47nmol·L-1)相比,除化合物12a,12d的DPP-Ⅳ体外抑制活性(IC509nmol·L-1)稍弱外,其余化合物的活性均较好,而化合物12e,12f,12g,12h的活性(IC50<4nmol·L-1)是alogliptin的23.5倍。体内等药理实验显示化合物12h的药动学参数较好,具有很强的降血糖作用。结论:化合物12h具有较好的降糖活性,适合进一步对12h进行其他临床前实验。
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