基于Click反应的5-氟尿嘧啶与4-苯胺喹唑啉骨架的拼接合成及其抗肿瘤活性评价

作者：梁光平; 杨杰; 梁光焰; 王道平; 杨俊^*

来源：化学试剂, 2022, 44(09): 1272-1279.

DOI：10.13822/j.cnki.hxsj.2022.0043

• 5-氟尿嘧啶
• 喹唑啉
• Click反应
• 抗肿瘤
• 表皮生长因子

以3种羟基喹唑啉-4-酮为原料，经乙酰化、氯化、取代、水解、烷基化反应得到6个末端含有端炔取代的4-苯胺喹唑啉类化合物，同时以5-氟尿嘧啶为原料，经羰基保护、烷基化、叠氮化反应制得1-(3-叠氮丙基)-5-氟尿嘧啶，最后再利用药物拼合原理将其与不同含有端炔取代的4-苯胺喹唑啉类化合物或厄洛替尼通过Click反应合成了7个5-氟尿嘧啶与4-苯胺喹唑啉骨架的新型拼接产物，其结构通过1HNMR和HR-MS确证。以厄洛替尼为阳性对照，采用MTT法初步评价目标化合物对人肝癌细胞HepG2、人非小细胞肺癌细胞A549、人宫颈癌细胞Hela、人乳腺癌细胞MCF-7、人肺腺癌耐顺铂株细胞A549/DDP的抑制作用，同时采用ELISA法检测目标产物对表皮生长因子(EGFR)的抑制能力。结果显示，1-(3-(4-(((4-((4-碘苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基)-5-氟尿嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮对HepG2、A549、A549/DDP细胞的抑制作用分别是阳性对照厄洛替尼的6.5倍、1.8倍、2.8倍，对Hela、MCF-7细胞的IC50也分别达到了(0.95±0.33)、(1.26±0.55)μmol/L。同时，该化合物在0.01、0.1μmol/L对EGFR的抑制作用弱于阳性对照厄洛替尼，提示该化合物并非只通过作用于EGFR产生抗肿瘤作用，可能还存在其他的作用途径，值得进一步研究。

• 单位
  贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室; 遵义医药高等专科学校