蛋白质精氨酸甲基转移酶5抑制剂的设计、合成及活性评价

作者：朱康乐; 王亚洲^*; 尤启冬^*

来源：药学学报, 2020, 55(08): 1859-1871.

DOI：10.16438/j.0513-4870.2020-0568

• PRMT5
• 结构优化
• 癌症
• GSK3326595

蛋白质精氨酸甲基转移酶5 (PRMT5)是人体中重要的II型甲基转移酶,可以催化多种组蛋白及非组蛋白的对称性双甲基化,并在多种肿瘤中高表达,是一种潜在的治疗癌症的新靶点。本文根据已报道的EPZ015666与PRMT5复合物晶型,并分析其相互作用模式,开展对GSK3326595 (原为EPZ015938)的结构改造,使用构象限制原理设计合成了16个化合物,经过生物学评价发现化合物B8和C系列6个化合物均具备与GSK3326595相当的PRMT5抑制活性。Caco-2细胞透膜性实验表明化合物C3、C4的透膜性较差,可能是细胞抗增殖活性较差的一个原因,为下一步结构设计提供思路。

• 单位
  南京圣和药业股份有限公司; 中国药科大学; 药物分子设计与成药性优化重点实验室