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摘要
目的:研究盐酸羟哌吡酮(YL-0919)抗精神-认知损伤的行为学效应及靶标调控机制。方法:采用行为绝望模型、慢性应激模型、小鼠孔板、爬梯实验、高架十字迷宫等模型评价YL-0919的抗抑郁、抗焦虑活性,采用新物体识别、Morris水迷宫和小鼠跳台等模型评价YL-0919的促认知活性。采用放射配体竞争结合抑制实验和[35S]GTPγS结合实验,研究YL-0919的靶标活性。采用清醒大鼠脑微透析技术结合高效液相-电化学检测技术、电生理技术、蛋白免疫印迹法等技术考察YL0919抗精神-认知障碍的可能机制。结果:(1) YL-0919抗抑郁效应研究:在小鼠悬尾、小鼠强迫游泳和大鼠强迫游泳行为绝望模型上,YL-0919急性给药具有显著抗抑郁活性且在其有效剂量范围内无中枢兴奋和抑制作用。YL-0919慢性和亚慢性灌胃给药,在小鼠和大/小鼠多种经典行为学模型上具有显著的抗抑郁作用:在小鼠新奇抑制摄食模型上,YL-0919(2.5mg·kg-1)起效时间较氟西汀快速(1周vs.2周),提示YL-0919可能具有快速起效的优势。在小鼠获得性无助模型上,YL-0919(1.25～5 mg·kg-1)亚慢性灌胃给药,减少逃避失败次数,缩短逃避潜伏期,与对照组比较有显著性差异。在大鼠慢性不可预知应激模型上,YL-0919(0.312 5～2.5 mg·kg-1)慢性灌胃给药,提高慢性应激模型大鼠蔗糖偏嗜度,增加慢性应激模型大鼠的水平跨格次数及垂直站立次数,缩短慢性应激模型大鼠摄食潜伏期。在大鼠嗅球切除模型上YL-0919(0.312 5～2.5 mg·kg-1)慢性灌胃给药,显著减少嗅球切除大鼠的开场实验活动性与电击逃避失败次数。(2) YL-0919抗焦虑效应研究:YL-0919急性或慢性灌胃给药在多个焦虑模型上具有显著的抗焦虑作用,表现在:大鼠高架十字迷宫模型上,YL-0919(2.5 mg·kg-1)慢性给药,在不影响入臂总次数和总时间的情况下,增加大鼠进入开臂次数百分比和在开臂停留时间百分比。在大鼠新奇抑制摄食实验上,YL-0919(1.25,2.5 mg·kg-1)慢性给药,显著缩短摄食潜伏期,效应与氟西汀相当,但其有效剂量较之氟西汀更低。大鼠Vogel饮水冲突实验上,YL-0919(0.625,1.25mg·kg-1)慢性给药能够增加大鼠电击饮水次数,与对照组比较有显著性差异。(3) YL-0919促认知效应研究:亚慢性灌胃给予YL-0919(1.25～2.5 mg·kg-1)可显著增加小鼠在新物体识别实验中的识别指数,增加小鼠在Morris水迷宫模型中的目标象限穿越次数、目标象限累计停留时间、穿越平台次数,并缩短首次穿越平台时间,显著缩短小鼠在跳台实验中的跳台潜伏期,提示YL-0919具有显著的增强认知行为活性,而5-HT1A部分激动和5-HT重摄取抑制剂维拉佐酮(2～4 mg·kg-1)并没有表现出促认知活性;进一步研究表明,5-HT6受体拮抗剂SB271046(10mg·kg-1)在不影响认知行为的情况下,可完全阻断YL-0919的促认知活性。上述结果提示,5-HT6激动活性是YL-0919促认知的重要机制。(4) YL-0919的性功能副反应评价:YL-0919和维拉唑酮亚慢性和慢性给药在其抗抑郁有效剂量范围内对雄性大鼠性功能无影响;氟西汀亚慢性和慢性给药可导致雄性大鼠性功能障碍,这与其临床副作用表现是一致的。(5)作用机制研究:YL-0919靶标新颖明确,靶标活性更强。放射性配体竞争结合实验显示,YL-0919与5-HT转运蛋白(SERT)和5-HT1A/6有高亲和力和高选择性结合,35S-GTPγ-S结合实验显示YL-0919对5-HT1A受体具有选择性部分激动活性,并对5-HT6受体表现出全激动剂特征。清醒大鼠脑微透析技术结合高效液相-电化学检测(HPLC-ECD)方法显示,单次灌胃给予YL-0919(1.25,2.5mg·kg-1),剂量依赖且持续增加清醒大鼠腹侧海马5-HT水平,并且该作用显著强于维拉唑酮和氟西汀。重复灌胃YL-0919(5 mg·kg-1,7 d)或(1.25～5 mg·kg-1,21 d)显著增强活体大鼠海马长时程增强效应(LTP),表现为群峰电位(PS)幅值和抑制性突触后电位(EPSP)斜率显著增加,而阳性药氟西汀(10 mg·kg-1)仅在21 d增强海马LTP,提示YL-0919可增强海马神经可塑性,并且较之氟西汀起效更迅速。结论:YL-0919是是兼有5-HT1A/6激动剂和5-HT重摄取抑制剂活性的抗抑郁新药,在多种动物模型上,表现出显著的抗抑郁、抗焦虑及增强认知行为作用,并且较之于临床一线抗抑郁药,具有快速起效、增强认知、无性功能障碍等优点,很可能成为兼有促认知活性的新一代抗抑郁新药。
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单位药物研究所
