恩格列净工艺研究

作者：王永广; 严轶东

来源：中国处方药, 2019, 17(08): 36-37.

• 恩格列净
• 甲醚化反应
• 乙酰化反应
• 偶联反应

目的优化恩格列净的合成工艺以稳定高效获得质量合格的原料药。方法以来源充分且价格合理的(3S)-3-[4-[(2-氯-5-碘苯基甲基]苯氧基]四氢呋喃(苷元)和2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-葡萄糖酸内酯(糖环)为起始原料,经偶联反应,甲醚化反应,还原反应得到恩格列净粗品,再经乙酰化反应、精制和脱保护步骤,制备高纯度的原料药恩格列净。结果该工艺条件下制备的化合物,结构经1H-NMR、LC-MS确证为目标产物,液相纯度可达99.8%,最大单杂小于0.1%,总收率为41.0%。结论用格氏试剂代替正丁基锂作为偶联试剂有效提高反应温度,反应更易于控制,降低了对反应设备的要求;将粗品四个羟基先乙酰化,对乙酰化产物进行精制纯化,然后再水解乙酰基得到的产物纯度更高。