Nrf2激动剂萝卜硫素通过抑制肝组织铁死亡减轻小鼠脓毒症肝损伤

作者：魏嘉亿; 张钦; 李乐谦; 黄小夏; 刘转华; 孙毛毛; 包俊颖; 陈红宇; 郭晓华; 黄巧冰

来源：中国病理生理杂志, 2022, 38(04): 608-615.

DOI：10.3969/j.issn.1000-4718.2022.04.005

• 核因子E2相关因子2
• 萝卜硫素
• 脓毒症
• 肝损伤
• 铁死亡

目的：探讨核因子E2相关因子2(nuclear factor E2-related factor 2,Nrf2)激动剂萝卜硫素（sulforaphane,SFN）对脓毒症小鼠肝脏铁死亡的影响及其分子机制。方法：用盲肠结扎穿孔术（cecal ligation and puncture,CLP）复制C57BL/6小鼠的脓毒症模型。将动物随机分成4组：假手术（sham）组、CLP组、CLP+SFN组和CLP+去铁胺（DFO）组，每组4只。检测CLP术后12 h各组小鼠肝组织非血红素铁、白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)mRNA、HAMP(hepcidin antimicrobial peptide；编码铁调素)mRNA、前列腺素内过氧化物合成酶2(prostaglandin-endoperoxide synthase 2,PTGS2)mRNA和铁输出蛋白1(ferroportin 1,FPN1)水平，以及血清IL-6、铁调素等铁代谢和铁死亡相关指标；检测血清丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase,ALT）和天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase,AST）活性，以及肝组织脂质过氧化水平如还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH）和丙二醛（malondialdehyde,MDA）的变化，并观察肝组织形态学改变；培养巨噬细胞证实SFN对Nrf2活性的影响。结果：与sham组相比，CLP组12 h可见肝组织炎性浸润，血清中ALT和AST活性升高；肝组织非血红素铁含量增高，HAMP mRNA增多，FPN1蛋白量降低；电镜可见线粒体缩小和嵴消失，并伴随血清IL-6含量和铁调素含量的增加，证明CLP可导致肝组织铁超载和铁死亡。在证实SFN可恢复被脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）下调的巨噬细胞Nrf2表达的基础上，证明给予SFN可明显降低CLP组小鼠血清IL-6含量，减轻肝组织铁超载，缓解上述CLP小鼠的铁代谢障碍，恢复肝细胞线粒体结构，减轻铁死亡；并减少肝组织炎细胞浸润，降低血清ALT和AST活性。结论：Nrf2激活剂SFN可减轻CLP引起的小鼠肝组织铁死亡，保护肝功能；其作用可能与调节CLP小鼠肝组织的IL-6/铁调素/FPN1通路活性有关。

• 单位
  第一临床医学院; 基础医学院; 南方医科大学