一个复合杂合变异致遗传性凝血因子Ⅺ缺陷症家系分析

作者：邓雨萍; 龚钰翔; 朱嘉晋; 周星星; 王明山; 吴文鹤^*

来源：中华医学遗传学杂志, 2022, 39(06): 592-596.

• 凝血因子Ⅺ缺陷症
• 分子遗传学
• 生物信息学

目的探讨一个遗传性凝血因子XI(coagulation factor Ⅺ, FⅪ)缺陷症家系成员的分子致病机制。方法提取外周血基因组DNA, 并采用Sanger测序法检测先证者的15个外显子、侧翼序列及家系成员的相应变异外显子区域, 并用反向测序予以验证;ClustalX-2.1-win软件分析变异氨基酸位点的保守性;用Mutation Taster、PolyPhen2、PROVEAN三个在线生物信息学软件分析变异的致病性;用Swiss-pdbViewer软件分析变异氨基酸对蛋白质结构的影响。结果基因分析显示先证者第10外显子存在c.1107C>A(p.Tyr369stop)杂合无义变异以及第13外显子存在c.1562A>G(p.Tyr521Cys)杂合错义变异;其父亲携带c.1107C>A杂合无义变异, 其母亲和女儿均携带c.1562A>G杂合错义变异, 丈夫为野生型。保守性分析表明Tyr521在进化过程中为高度保守位点。变异碱基致病性预测发现c.1107C>A和c.1562A>G均为致病性变异。蛋白质模型分析显示在野生型FⅪ蛋白结构中, Tyr521分别与Lys572、Ile388形成一个氢键, 当变异为Cys521后, 原有的苯环结构消失, 并且与Lys572的侧链增加了一个氢键, 改变了蛋白的催化结构域;p.Tyr369stop变异形成截短蛋白, 这些变化均可能使蛋白质的功能受到影响。结论该家系第10外显子c.1107C>A杂合无义变异以及第13外显子c.1562A>G杂合错义变异是导致该家系FⅪ水平降低的主要原因。

• 单位
  生命科学学院; 温州医科大学; 温州医科大学附属第一医院