MDM2多肽抑制剂的发现与评价

作者：包传恩; 张雅雅; 胡蒙; 黄晓媚; 解百宜; 方尧; 郭明^*

来源：现代肿瘤医学, 2020, 28(17): 2957-2962.

• MDM2
• p53
• 抑制剂
• 多肽

目的:寻找MDM2的多肽抑制剂,从多角度探讨多肽药物在靶向肿瘤治疗中的潜在价值。方法:通过分子模拟对接技术对已有多肽库中的102条多肽进行结合测试;使用Alpha-lisa技术,分析多肽对MDM2与p53相互作用的影响;BIAcore技术研究多肽与MDM2的相互作用,及对MDM2和p53之间结合的影响;Western Blotting法检测多肽对MCF-7细胞中MDM2、p53及p21表达的影响。结果:Alpha-lisa对分子对接中得分较高的多肽进行验证,发现含苯环结构的Peptide 58:Ser-Tyr-Val-Trp及Peptide 95:Ala-Ser-Asp-Phe两条多肽对MDM2与p53结合破坏较大,分别在50.0和80.0 nmol/L即可产生抑制(Peptide 58:t=5.36,P<0.05,Peptide 95:t=31.26,P<0.05);BIAcore实验发现,Peptide 58与Peptide 95可特异性的与MDM2结合,较p53相比。它们与MDM2的结合常数分别为(389.6±13.4)nmol/L和(1.6±0.2)μmol/L,而与p53的结合常数分别为(19.5±2.4)μmol/L(t=6.85,P<0.01)和(12.8±1.4)μmol/L(t=8.32,P<0.01);Western Blotting结果表明,Peptide 58与Peptide 95能上调p53在MCF-7细胞内的表达水平,并引起p21表达的增加,相对p53基因,两肽对MDM2本身的表达水平影响较小。结论:Peptide 58与Peptide 95在体外对MDM2有较强的亲和抑制效应,但体内作用效果欠佳,原因可能是由于多肽进入细胞的比率较低或在细胞内由于蛋白酶的作用降解失效。

• 单位
  厦门大学附属成功医院