右美托咪定通过肾上腺素能α₂受体调控NLRP3/IL-1β通路缓解劳力性热射病相关性横纹肌溶解

作者：李程程; 刘洋; 毛汉丁; 赵丽娜; 刘树元; 单毅

来源：解放军医学杂志, 2024, 1-14.

• 劳力性热射病
• 右美托咪定
• 活性氧簇
• NOD样受体蛋白3
• α2肾上腺素受体
• 横纹肌溶解

目的　探讨右美托咪定（DEX）是否可以通过激活肾上腺素能α2受体（ADRA2A）缓解劳力性热射病（EHS）大鼠横纹肌溶解（RM），并基于活性氧（ROS）/NOD样受体蛋白3（NLRP3）/白细胞介素（IL）-1β通路探索其潜在机制。方法　将适应性训练7 d后的36只雄性SD大鼠随机分为6组：对照组（CN组）、EHS组、低DEX剂量组（EHS+低DEX组）、高DEX剂量组（EHS+高DEX组）、DEX联合育亨宾（YOH）组（EHS+高DEX+YOH组）、育亨宾组（EHS+YOH组），每组6只。造模前，EHS+高DEX+YOH组和EHS+YOH组腹腔注射YOH 1 mg/kg，其他4组腹腔注射等剂量生理盐水（0.9%NS）；造模时，除CN组外，其他5组大鼠均采用高温高湿舱内热运动法构建EHS大鼠模型，造模成功后，EHS+低DEX组大鼠腹腔注射DEX 10μg/kg，EHS+高DEX组和EHS+高DEX+YOH组大鼠腹腔注射DEX 30 μg/kg，CN组、EHS组及DEX+YOH组大鼠腹腔注射等剂量生理盐水。6 h后麻醉，取腹主动脉血及腓肠肌组织。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测大鼠血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-6、IL-1β及肌红蛋白（MB）表达水平，生化试剂盒检测大鼠血清肌酸激酶（CK）水平，HE染色观察大鼠腓肠肌组织病理改变，透射电镜观察腓肠肌超显微结构改变，2′，7′-二氯荧光黄双乙酸盐（DCFH-DA）荧光探针检测ROS水平，Western blotting检测NLRP3、天冬氨酸蛋白酶-1（Caspase-1）及肾上腺能α2A受体（ADRA2A）表达水平。结果　与CN组比较，EHS组大鼠血清IL-6、IL-1β、TNF-α、CK及MB均明显升高（P<0.01）。HE染色结果显示，EHS组大鼠腓肠肌组织出现纤维结构紊乱、出血、水肿、炎性细胞浸润等病理表现。透射电镜显示，EHS组腓肠肌超微结构出现肌纤维细胞肿胀、体积变大，胞质空泡化，线粒体明显肿胀、脱颗粒、双嵴消失等改变。与CN组比较，EHS组大鼠腓肠肌内ROS、NLRP3、Caspase-1的表达水平明显升高（P<0.01）；与EHS组比较，EHS+低DEX组、EHS+高DEX组的TNF-α、IL-6、IL-1β、CK、MB及腓肠肌组织内ROS、NLRP3、caspase-1均呈剂量依赖性下降（P<0.05），且HE染色和透射电镜病理损伤有所减轻。YOH预处理后，与EHS+高DEX组比较，EHS+高DEX+YOH组大鼠血清TNF-α、IL-6、IL-1β、CK、MB及腓肠肌组织内ROS、NLRP3、caspase-1均相对升高（P<0.05），且HE染色和透射电镜病理损伤有所加重。ADRA2A表达水平相反，与CN组比较，EHS组大鼠腓肠肌内ADRA2A表达明显下降（P<0.01），EHS+低DEX组和EHS+高DEX组大鼠肌肉中ADRA2A表达较EHS组升高（P<0.05）。结论　DEX可通过激活ADRA2A减轻EHS诱导的RM，其机制可能与抑制ROS依赖性NLRP3/IL-1β炎性通路有关。

• 单位
  解放军总医院; 华南理工大学