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摘要
目的 研究程序性坏死（necroptosis）在脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）诱导的帕金森病大鼠模型中的作用。方法 大鼠随机分为对照组、LPS模型组和Nec-1+LPS组。对照组动物黑质内注射生理盐水（normal saline,NS）2μL，腹腔内连续注射NS 2 mL/kg14 d;LPS模型组动物黑质内注射LPS 2μL(5μg)，连续14 d腹腔内注射NS 2 m L/kg;Nec-1+LPS组动物黑质内注射LPS 2μL(5μg)，连续14 d腹腔内注射程序性坏死特异阻断剂Nec-1(2 mg/kg)。通过行为学检测PD模型是否制备成功；利用高效液相色谱（high performance liquid chromatography,HPLC）法测定大鼠纹状体中多巴胺及其代谢物含量的变化；利用免疫组织化学方法观察黑质内多巴胺能神经元损伤的数量、小胶质细胞数量与形态学变化；ELISA法检测大鼠黑质中白介素1β(interleukin-1β,IL-1β)及肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)表达量的变化；通过免疫印迹观察受体相互作用蛋白1(receptor-interacting protein,RIP1)与RIP3的表达量变化。结果 皮下注射阿扑吗啡可诱导LPS组大鼠出现明显的旋转行为，与对照组比较差异有统计学意义（P <0.001），而Nec-1+LPS组大鼠的旋转行为较LPS组有明显改善，差异有统计学意义（P <0.01）。LPS组大鼠患侧纹状体内DA、DOPAC及HVA明显减少；黑质内小胶质细胞过度激活伴有多巴胺能神经元数量大量丢失，而应用Nec-1能显著改善LPS注射导致的上述变化，差异均具有统计学意义（P <0.05）。LPS注射后大鼠患侧黑质内IL-1β及TNF-α、RIP1与RIP3的表达量均明显增加（P <0.05）,Nec-1干预组动物IL-1β(P <0.01)、TNF-α(P <0.05)、RIP1(P <0.01)与RIP3(P <0.01)表达量均有明显下降，差异均有统计学意义。结论 RIP1/RIP3介导的程序性坏死与LPS诱导的多巴胺能神经元死亡密切相关，程序性坏死可作为治疗中枢炎症相关性疾病的潜在靶点。
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