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摘要
目的：基于胆汁酸（Bile acid,BAs）稳态干扰，探讨三唑类杀菌剂戊唑醇（Tebuconazole,TEB）对阿替洛尔（Atenolol,AT）口服吸收行为的影响及其机制。方法：连续28 d灌胃给予大鼠3 mg/kg TEB，建立大鼠TEB暴露模型；LC-MS/MS检测正常和TEB暴露大鼠小肠内容物中甘氨胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺胆酸与牛磺脱氧胆酸的水平；正常和TEB暴露大鼠分别灌胃给予AT(10 mg/kg)后于不同时间点经眼眶静脉丛取血，采用LC-MS/MS检测AT血药浓度变化，使用DAS药动学软件拟合获得AT的药动学参数；以正常大鼠建立肠循环灌注模型，分别以正常和TEB暴露大鼠小肠内胆汁酸水平配制含荧光黄肠灌注液，检测肠组织对荧光黄的吸收和渗透能力，以及肠灌注后的氧化应激和ZO-1表达水平。结果：TEB暴露增加了肠道甘氨胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺胆酸与牛磺脱氧胆酸的水平（P<0.001）；与正常大鼠相比，TEB暴露大鼠的AT峰浓度和药时曲线下面积显著增加（P<0.05），达峰时间显著延迟（P<0.05）;TEB诱导的BAs稳态变化使肠道通透性增加，该作用与肠组织氧化应激水平升高、细胞间紧密连接相关蛋白表达下调相关。结论：TEB暴露可通过干扰肠道BAs稳态影响阿替洛尔口服吸收行为，可能会影响AT的临床有效性和安全性。
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