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摘要
目的探讨不同的错配修复(MMR)蛋白和微卫星不稳定性(MSI)状态检测方法在子宫内膜癌分子分型中的一致性及差异原因。方法收集2021年1月至2023年4月北京大学第三医院病理科诊断的214例子宫内膜癌患者, 对其MMR蛋白的免疫组化(MMR-IHC)检测结果进行复核, 通过二代测序(NGS)技术进行MSI状态(MSI-NGS)及多基因体细胞突变、胚系MMR基因突变检测, 计算肿瘤突变负荷(TMB)值。对MMR-IHC检测与MSI-NGS检测结果不相符的患者进一步进行MSI-PCR检测和MLH1基因启动子甲基化检测, 并结合TMB值综合评估MMR、MSI状态, 明确分子分型。结果 (1)214例子宫内膜癌患者中, POLE突变(POLEmut)型22例, 错配修复缺陷(MMR-d)型55例, p53异常(p53abn)型29例, 无特殊分子改变(NSMP)型108例。其中, MMR-d型患者的中位确诊年龄为54岁、侵袭性病理亚型(包括子宫内膜样癌G3和非子宫内膜样癌)的比例为40.0%(22/55), 均高于NSMP型[分别为50岁、12.0%(13/108)], 两者分别比较, 差异均有统计学意义(P均<0.05)。(2)214例患者中, MMR-IHC检测显示, 153例患者判定为错配修复正常(MMR-p), 49例判定为MMR-d, 12例患者难以直接判读;MSI-NGS检测显示, 164例患者判定为微卫星稳定性(MSS;与MMR-p对应), 48例患者判定为高度微卫星不稳定性(MSI-H;与MMR-d对应), 2例患者因有效测序深度未满足质控标准而无MSI结果。MMR-IHC检测与MSI-NGS检测结果的一致率为94.3%(200/212), 12例不符合患者的MMR-IHC检测结果为MMR-d或亚克隆缺失, 但MSI-NGS检测均判定为MSS, 其中MLH1和PMS2蛋白表达共缺失或亚克隆缺失10例。12例不符合患者中, 3例检出POLE基因致病性突变而归为POLE突变型;另外9例患者中, 8例有MSI-PCR检测结果的患者中5例为MSI-H、3例为低度微卫星不稳定性(MSI-L), 7例TMB值高于10个突变/Mb, 6例检出MLH1基因启动子甲基化, 综合分析后9例患者均判定为MMR-d。(3)55例MMR-d型子宫内膜癌患者中, 15例(27.3%, 15/55)确诊为Lynch综合征。15例Lynch综合征相关MMR-d型子宫内膜癌患者的TMB值[(71.5±20.1)个突变/Mb]显著高于40例散发性MMR-d型子宫内膜癌患者[(41.9±24.3)个突变/Mb;t=3.51, P=0.001];20例MSH2和(或)MSH6蛋白表达缺失患者的TMB值[(71.0±26.2)个突变/Mb]显著高于35例MLH1和(或)PMS2蛋白表达缺失者[(38.2±19.1)个突变/Mb;t=-4.71, P<0.001]。55例MMR-d型子宫内膜癌患者中, 突变率排序前10个的基因是PTEN(85.5%, 47/55)、ARID1A(80.0%, 44/55)、PIK3CA(69.1%, 38/55)、KMT2B(60.0%, 33/55)、CTCF(45.5%, 25/55)、RNF43(40.0%, 22/55)、KRAS(36.4%, 20/55)、CREBBP(34.5%, 19/55)、LRP1B(32.7%, 18/55)、BRCA2(32.7%, 18/55)基因, 其中PTEN、ARID1A、PIK3CA基因共突变率为50.9%(28/55)。结论 MMR-IHC检测与MSI-NGS检测结果的—致率较高, 两种方法检测结果不一致多见于MLH1基因启动子高甲基化状态导致的MLH1和PMS2蛋白表达共缺失或MMR蛋白亚克隆缺失, 必要时应结合MLH1基因甲基化、MSI-PCR、MMR基因胚系突变及TMB值综合评估MMR、MSI状态, 为子宫内膜癌患者提供精准的分子分型。
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单位北京大学第三医院; 基础医学院
