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摘要
电子显微成像技术(简称电镜)因其超高分辨能力,成为人类认识微观世界的最主要技术手段之一,并广泛应用于生物医学研究领域.随着物理、生物、信息等多学科技术的发展和融合,电子显微镜在分辨率、成像尺度和自动化等多个方面不断取得突破,特别是冷冻制样技术和直接电子探测相机的发展使得冷冻电镜技术能够直接解析生物大分子的原子分辨率三维结构.另一方面,对生命活动过程的研究往往跨越多个时空尺度,甚至需要追踪生物事件发生的动态过程,这就要求研究手段在分辨率、原位成像、动态、多尺度、多模态、高特异性和高通量等特性上不断拓展.针对这些需求,生物医学电镜及相关技术的主要发展方向包括:(ⅰ)高分辨冷冻电镜技术,通过更精确的三维重构理论和电子光学成像技术进一步提高信噪比和分辨率,实现对更大、更小生物分子的原子分辨率结构解析;(ⅱ)基于冷冻电子断层三维重构的多模态成像技术,通过更优化的冷冻制样减薄技术、亚区域三维重建技术等,实现对组织与细胞中蛋白质等大分子复合物的结构与相互作用的原位解析,并通过与光学成像的动态性与特异性的有效整合,实现结构与功能研究的结合;(ⅲ)大尺度三维重建的体电子显微成像技术,通过优化样品制备、成像及分析,实现整个流程的高通量系统集成,从而进行脑联结组等生物结构的图谱重建;(ⅳ)具有飞秒量级时间分辨的超快电镜技术,通过进一步发展脉冲电子源、液相样品室等,将为蛋白质分子异构、生物组织与纳米材料的物理化学相互作用等动态过程研究提供新的观测工具;(ⅴ)大数据存储和处理技术与基于人工智能的图像处理方法,将进一步推动海量电镜数据的快速、高效、自动化的处理与分析.本文重点评述了以上技术方向的发展趋势、所面临的瓶颈问题以及可能的突破点,并展望了其在未来推动生物医学基础研究和转化应用的前景.
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