高通量虚拟筛选CDK2/Cyclin A2靶点抑制剂

作者：叶成濠; 梁亨; 李恩民; 许丽艳; 李鹏; 陈广慧^*

来源：高等学校化学学报, 2021, 42(10): 3135-3143.

• CDK2/Cyclin A2
• 分子模拟
• 高通量虚拟筛选
• 抑制剂
• 自由能分解

CDK2/Cyclin A2复合蛋白的异常表达与乳腺癌、口腔癌、食管鳞状细胞癌的发生密切相关. CDK2/Cyclin A2复合蛋白的活性位点不同于CDK2单体.至今临床上尚无靶向此复合蛋白的药物分子.针对CDK2/Cyclin A2复合蛋白,以实验报道的10个抑制剂分子构建药效团模型,通过药物体外药代动力学(ADME)、Docking、聚类分析、毒性预测,从DrugBank, ChEMBL和TCM@Taiwan 3个数据库约90万组数据中进行高通量虚拟筛选,进一步进行MD模拟、MM/PBSA结合自由能计算、能量分解和平均非共价作用(aNCI)分析,筛选出3个抑制效果优于阳性实验药Roscovitine的先导分子:DrugBank-2004, DrugBank-583和ChEMBL-7122.与CDK2蛋白相比, CDK2/Cyclin A2复合蛋白结合位点空间变大,先导分子与Lys33, Asp86, Lys129和Asp145残基之间的排斥作用有所降低,导致结合自由能更大.

• 单位
  汕头大学医学院; 汕头大学; 香港中文大学（深圳）