索马鲁肽治疗阿尔茨海默病的潜在靶点：沉默信息调节因子1

作者：柴世凡; 李欣儒; 叶育采; 孙俊丽; 蔡红艳; 王昭君^*

来源：中国组织工程研究, 2024, 28(20): 3235-3239.

• DisGeNet数据库
• 阿尔茨海默病
• 索马鲁肽
• 2型糖尿病
• 生物信息学
• 网络药理学
• 沉默信息调节因子1

背景：研究发现胰高血糖素样肽1及其类似物具有显著的神经保护作用，并且已有部分药物应用到阿尔茨海默病临床三期研究阶段，然而其发挥神经保护作用的具体机制尚不明确，有待进一步探讨阐明。目的：拟通过生物信息学和网络药理学分析方法筛选出阿尔茨海默病发病机制的相关基因，以及索马鲁肽(一种胰高血糖素样肽1受体激动剂)治疗阿尔茨海默病的相关靶点，对两者进行综合分析挑选出潜在靶点基因，并在细胞水平加以验证。方法：利用DisGeNET数据库筛选出阿尔茨海默病患者与健康人群的差异基因，利用PubChem在线数据库得到索马鲁肽的化学结构式和2D结构图，利用DAVID在线数据库进行GO/KEGG富集分析，利用STRING数据库进行蛋白互作网络的构建，利用HPA数据库判断目的蛋白在人体各组织中的分布特点，最后使用蛋白印迹技术和免疫荧光技术检测索马鲁肽干预HT22细胞之后的蛋白表达情况。结果与结论：(1)利用DisGeNET数据库内数据得到3 374个阿尔茨海默病患者与健康人群的差异基因，同时获得索马鲁肽潜在药物的101个靶基因，取两者交集得到23个相关基因；结合蛋白互作网络从中筛选出10个关键基因，分别是沉默信息调节因子1(SIRT1)、CASP9、CCND1、CASP1、KEAP1、DLG4、CASP4、GRB2、GRIA1、EDNRA；(2)GO基因功能分析显示关键基因主要富集在：半胱氨酸型内肽酶的正向调节活动，蛋白溶解的正向调节，半胱氨酸型内肽酶的正向调节，涉及凋亡活动过程的细胞质部分，AMPA谷氨酸受体复合物，炎症复合物，CARD结构域结合，半胱氨酸型内肽酶活性，半胱氨酸型内肽酶活性参与凋亡过程；KEGG信号通路分析结果主要为：结直肠癌，非小细胞癌，子宫内膜癌，上述均与免疫浸润、炎症、自噬凋亡相关；此外，根据关键基因的关联度排名及在HPA在线数据库不同组织中的分布情况，挑选出最显著的差异基因为SIRT1；(3)细胞实验显示，SIRT1蛋白表达在β-淀粉样蛋白1-42干预后的HT22细胞中显著下调，而经过索马鲁肽处理后明显上升；(4)结果显示，SIRT1可能是索马鲁肽治疗阿尔茨海默病的靶点基因。

• 单位
  山西医科大学; 基础医学院