柚皮素抑制马凡综合征小鼠胸主动脉瘤的形成

作者：李芷晴; 俞冰; 蔡泽宇; 王迎宝; 张煦; 周彪; 方晓红; 于芳; 付毅; 孙金鹏; 李伟; 孔炜^*

来源：北京大学学报(医学版), 2022, 54(05): 896-906.

DOI：10.19723/j.issn.1671-167X.2022.05.017

• 柚皮素
• 马凡综合征
• 胸主动脉瘤
• 血管紧张素Ⅱ受体1
• 转化生长因子-β

目的：探究柚皮素对马凡综合征胸主动脉瘤的作用。方法：对马凡综合征模型Fbn1C1039G/+小鼠进行柚皮素灌胃，观察柚皮素对小鼠胸主动脉瘤形成的影响，并在体外利用生物荧光共振能量转移、原子力显微镜、同位素标记配体-受体结合等技术探究柚皮素发挥作用的分子机制。结果：Fbn1C1039G/+小鼠予以柚皮素长期预防性给药(6～26周)或治疗性给药(20～26周)均显著抑制小鼠胸主动脉瘤的扩张和弹力板的断裂。同时，柚皮素喂养可降低小鼠血管壁Smad2和细胞外调节蛋白激酶1/2(extracellular regulating kinase 1/2,ERK1/2)的磷酸化以及基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)2/9的表达与活性。机制上，柚皮素处理降低血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)受体1(angiotensinⅡtype 1 receptor, AT1)下游Gq蛋白介导的蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)和ERK1/2的磷酸化、钙离子信号和活化T细胞核因子(nuclear factor of activated T-cells, NFAT)信号，同时柚皮素可降低AngⅡ引起的AT1受体内化及β-抑制蛋白-2与AT1受体的结合，并拮抗与AT1的配体-受体结合；柚皮素可以降低转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)信号通路下游基因的表达，并显著降低Fbn1C1039G/+小鼠血浆中过高的TGF-β水平。血小板是体内TGF-β的主要储存细胞，而柚皮素处理可以抑制凝血酶引起的血小板激活，减轻Fbn1C1039G/+小鼠的血小板活化程度，并降低血小板分泌TGF-β的水平。结论：柚皮素可能通过抑制AT1受体信号及减少TGF-β产生从而抑制马凡综合征胸主动脉瘤的发生与发展。

• 单位
  基础医学院; 北京大学; 中国科学院化学研究所; 北京大学人民医院; 中日友好医院