4种高毒有机磷化合物体外稳定性及小鼠染毒后体内活性持续时间

作者：王淋; 章子男; 邢欢纯; 曹文缤; 张怡; 王永安^*; 杨军^*

来源：中国药理学与毒理学杂志, 2023, 37(04): 274-280.

• 有机磷化合物
• 胆碱酯酶
• 酶活性

目的 评价梭曼、沙林、塔崩和维埃克斯(VX)4种有机磷化合物的体外稳定性及小鼠染毒后毒剂分子在血液中活性持续时间，为有机磷化合物中毒救治中药物的使用频率和给药时间等提供参考和指导。方法 (1)有机磷化合物体外稳定性评价。梭曼、沙林和VX分别用无菌水稀释1×105倍，塔崩用无菌水稀释1×104倍，将以上稀释好的4种有机磷化合物再分别用PBS稀释100倍后置37℃恒温培养箱孵育，分别在0,10,20,40,90,120和240 min取出一定量有机磷化合物与乙酰胆碱酯酶(AChE)溶液0.2 g·L-1反应，采用Ellman法测定AChE活性，并计算酶活抑制率。(2)有机磷化合物染毒小鼠后血液分离物对AChE活性抑制作用。将4种有机磷化合物配置成不同浓度梯度后对KM小鼠进行腹部皮下染毒，以组内小鼠未出现死亡时的最高使用剂量为随后建模的动物染毒剂量，在该剂量染毒后分别于0,10,20,40,90,120和240 min取全血，采用超滤离心法分离各时间点体内残留的有机磷化合物并采用Ellman法测定其对AChE活性抑制率。结果 (1)在体外稳定性实验中，各时间点梭曼的AChE活性抑制率为90%～95%，与0 min组相比无明显差异；沙林的AChE活性抑制率为20%～70%，与0 min组相比，40 min时酶活抑制率开始明显下降(P<0.05)，直到240 min时急剧下降至0 min组的约50%(P<0.01)；塔崩的AChE活性抑制率为5%～50%，从10 min起明显下降(P<0.05)，随时间延长逐渐降低，240 min时衰减至0 min组的约10%(P<0.01);VX的AChE活性抑制率为80%～90%，整个时段酶活抑制率未见明显变化。(2)在体内实验中，确定梭曼140μg·kg-1、沙林220μg·kg-1、塔崩300μg·kg-1和VX 14μg·kg-1作为KM小鼠染毒最佳剂量。与0 min组相比，梭曼染毒40～90 min内，血液分离物对ACh E的活性抑制率显著升高(P<0.05)；沙林染毒20后直到240 min，血液分离物对AChE的活性抑制率均显著升高(P<0.05,P<0.01)；塔崩染毒后20 min和40 min，血液分离物对AChE的活性抑制率均显著升高(P<0.05,P<0.01);VX染毒后各时间点血液分离物对AChE活性未产生明显的抑制效果。结论 梭曼和VX在体外不易降解，活性可维持较长时间，性质稳定，而塔崩和沙林易降解失活；在4种有机磷化合物中，VX致死剂量最低，毒性最大，塔崩致死剂量最高，毒性最小。在体内复杂生理环境下，梭曼、沙林、塔崩并未立即分解或全部与酶结合，其活性能在体内尤其血液循环中维持较长时间，并在较长时间内对酶产生持续抑制的效果；仅VX进入体内后迅速起效而未产生持续性抑制效果。

• 单位
  药物研究所