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摘要
目的探讨可诱导共刺激分子(ICOS)/可诱导共刺激分子配体(ICOSL)信号通路对日本血吸虫病所致肝纤维化的影响。方法建立ICOSL基因敲除(ICOSL-KO)日本血吸虫病小鼠模型78只和野生型C57BL/6J日本血吸虫病小鼠模型77只,分别于感染前(0周)及感染后4、7、12、16和20周采集小鼠血清,应用ELISA法检测血清中透明质酸(HA)和羟脯氨酸(HYP)的含量。应用免疫组织化学法检测小鼠肝脏中TGF-β1、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和Ⅰ型胶原蛋白(Collagen-Ⅰ)水平。分别应用HE染色法和胶原纤维Masson染色法动态观察感染小鼠肝脏内虫卵肉芽肿病变及纤维化程度。组间计量资料比较采用t检验,组间率的比较采用χ2检验。结果小鼠感染日本血吸虫后,随着时间的延长,其血清中HA、HYP水平逐渐升高。在感染后7、12、16和20周,ICOSL-KO小鼠血清HA水平均低于野生型小鼠[(161.32±15.44)比(186.01±21.24)ng/mL,t=2.528 2,P<0.05;(166.73±18.18)比(231.39±20.12)ng/mL,t=4.342 4,P<0.05;(193.58±21.06)比(252.51±25.29)ng/mL,t=4.003 9,P<0.05;(253.98±24.53)比(310.88±23.86)ng/mL,t=3.718 0,P<0.05]。而ICOSL-KO小鼠的血清HYP水平则在感染后12、16和20周均低于野生型小鼠,两组比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。免疫组织化学检查结果显示,ICOSL-KO小鼠于感染后720周肝脏TGF-β1、α-SMA和Collagen-Ⅰ蛋白表达水平皆显著低于野生型小鼠(均P<0.05)。肝组织HE染色结果显示,ICOSL-KO小鼠的肝脏虫卵肉芽肿体积小于野生型C57BL/6J小鼠(均P<0.01)。Masson染色结果显示,ICOSLKO小鼠肝纤维化程度显著低于野生型小鼠,两组纤维化程度评分的差异有统计学意义(均P<0.05)。野生型C57BL/6J小鼠死亡率高于ICOSL-KO小鼠,在感染后20周,两组病死率的差异有统计学意义(55.84%比37.18%,χ2=5.427,P<0.05)。结论感染日本血吸虫的ICOSL-KO小鼠肝纤维化程度和相关指标均显著降低,表明ICOS/ICOSL信号通路与感染日本血吸虫导致的肝纤维化密切相关。
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