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摘要
目的通过不同方式将匹诺塞林与rt PA联合使用治疗血栓性脑梗死,以期最大限度地降低延迟溶栓造成的出血性转化,进而延长rt PA的有效溶栓治疗时间窗。方法本实验设计了3种匹诺赛林与rt PA的联合用药方式:给予rt PA前5 min静脉注射匹诺塞林(P+T);二者注射前预先混合后再行注射(MIX);给予rt PA后立即注射匹诺塞林(T+P)。通过本课题组建立大鼠血管内成栓脑梗死模型,在造模2,4,6和8 h后,分别进行不同的联合用药治疗,并对大鼠的神经行为学,脑出血,脑水肿,脑血流量等指标进行检测,评价最佳联用方式。进而对给药后脑脊液的实时变化进行了观察,结合脑组织中与血脑屏障相关的蛋白表达情况,分析匹诺赛林对出血预防作用的潜在机制。结果与单纯进行溶栓治疗相比,三种联合用药方式均可以在造模4 h内显著降低伊文蓝在脑组织中的渗漏,但P+T效果最强,T+P效果最弱,这与匹诺赛林在大鼠脑脊液的实时血药浓度正相关。此外,仅P+T组可以在6 h内显著改善脑部供血,缓解神经功能与运动功能失调,降低脑水肿。免疫印迹法证明缺血脑组织中的基质金属蛋白酶受到匹诺塞林的调节而表达下降。结论匹诺塞林可以显著改善rt PA对脑栓死大鼠血脑屏障的损伤,缓解出血性转化,延长溶栓治疗窗。其作用机制可能与匹诺赛林对血脑屏障的保护作用有关。
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单位天津药物研究院新药评价有限公司; 中国医学科学院药物研究所
