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摘要
目的设计合成二茂铁查耳酮类组蛋白去乙酰化酶抑制剂缀合物,并研究其体外组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)抑制活性和抗乳腺癌活性。方法以单乙酰二茂铁为原料,通过Claisen-Schmidt羟醛缩合、酰胺或酯化反应在二茂铁查耳酮上引入组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor,HDACi),并采用组蛋白去乙酰化酶试剂盒和CCK-8试剂盒考察所合成的目标缀合物对HDACs的抑制活性和抗乳腺癌活性。结果合成了36个未见文献报道的新化合物,其结构均经过核磁共振氢谱和高分辨质谱加以确证。初步的生物活性测试结果表明,所合成的二茂铁查耳酮HDACi对HDAC1和HDAC6展现出了较强的抑制活性,对HDAC8仅展现出了中等的抑制活性;目标化合物对乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231均有抑制活性,并对MDA-MB-231有更强的选择性。其中侧链为六个亚甲基的异羟肟酸类化合物对酶的抑制活性和抗肿瘤活性均强于其他衍生物。尤其是化合物10e对HDAC1[IC50=(0.021±0.007)μmol·L-1]展现出了最强的抑制活性和选择性,是阳性药物伏立诺他(suberoylanilide hydroxamic acid,SAHA)[IC50=(0.045±0.003)μmol·L-1]的2倍;同时,化合物10e对MDA-MB-231[IC50=(1.1±0.15)μmol·L-1]也有最强的抑制活性,甚至是阳性药物SAHA的3倍[IC50=(3.6±0.23)μmol·L-1];此外,目标化合物对正常的乳腺上皮细胞MCF-10A基本没有毒性,而SAHA却展现出了一定的毒性。结论 HDACi是一类重要的抗肿瘤靶点药物,化合物10e可以作为抗三阴性乳腺癌先导化合物,值得进一步研究。
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