1,4,5-三磷酸肌醇受体3促进常染色体显性遗传性多囊肾病囊泡生长

作者：邱志维; 刘明; 周虹; 杨宝学^*

来源：生理学报, 2023, 75(03): 328-338.

DOI：10.13294/j.aps.2023.0015

• 常染色体显性遗传性多囊肾病
• 1,4,5-三磷酸肌醇受体3
• 细胞周期
• 细胞增殖

本文旨在阐明1,4,5-三磷酸肌醇受体3(inositol 1,4,5-trisphosphate receptor 3, IP3R3)在常染色体显性遗传性多囊肾病(autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD)肾囊泡发生、发展过程中的作用，为ADPKD的治疗提供理论基础。使用2-氨基乙氧基二苯基硼酸盐(2-aminoethoxy-diphenyl borate, 2-APB)和shRNA抑制IP3R3的表达水平，通过MDCK(MadinDarby canine kidney)囊泡模型、胚胎肾囊泡模型、肾脏特异性Pkd1敲除(PKD)小鼠模型探究IP3R3在囊泡生长过程中的作用，并通过Western blot、免疫荧光染色技术探究IP3R3调控囊泡生长的分子机制。结果显示，在PKD小鼠肾脏中，IP3R3的表达水平显著升高。在胚胎肾囊泡模型和MDCK囊泡模型中，通过2-APB或shRNA抑制IP3R3的表达可显著延缓囊泡的生长。机制研究结果显示，在ADPKD肾囊泡生长过程中，异常活化的cAMP-PKA信号通路促进了IP3R3的表达，并促进其从内质网向细胞间连接处转运。IP3R3的上调以及亚细胞定位的异常激活MAPK和mTOR信号通路，加速细胞周期，引起囊泡上皮细胞异常增殖，最终促进囊泡的生长。上述结果提示，IP3R3在促进ADPKD肾囊泡生长过程中发挥重要作用，抑制IP3R3的表达及亚细胞再分布过程可以有效延缓囊泡的生长，而IP3R3有望成为ADPKD的治疗靶点。

• 单位
  北京大学; 基础医学院